La administración de dosis superiores a las terapéuticas puede originar una grave depresión del sistema nervioso central, capaz de desembocar en coma y muerte. Se señala que uno de cada dos mil ingresos de urgencia en los hospitales norteamericanos se debe a intoxicación barbitúrica aguda por ingestión de grandes cantidades en una sola dosis o en dosis muy repetidas a cortos intervalos. En ocasiones la intoxicación se debe a la confusión accidental del barbitúrico con otra droga; otras, a intentos de suicidio; otras, en fin, a error del usuario habitual en el cálculo de dosis o al llamado automatismo barbitúrico. Por este último se entiende una cadena de hechos que generalmente se produce de la siguiente manera: un enfermo toma una dosis para conciliar el sueño; al no conseguirlo, toma al poco tiempo una segunda dosis; al final, el enfermo, somnoliento y medio inconsciente, continúa ingiriendo dosis y más dosis sin percatarse de lo que hace.
Las víctimas de la intoxicación aguda quedan profundamente anestesiadas y, si no son sometidas a rápido y adecuado tratamiento, fallecen generalmente por parálisis respiratoria. Además de las medidas generales, tales como calentamiento del enfermo, la administración forzada de líquidos y el mantenimiento en función de las vías respiratorias por inserción de un tubo en la laringe si es preciso, existen hoy para este tratamiento antídotos fisiológicos específicos, como el Cardiazol y la picrotoxina. El riñón artificial ha sido también utilizado con éxito en el tratamiento de la intoxicación barbitúrica aguda.
En Estados Unidos, donde los barbitúricos se consideran oficialmente drogas creadoras de hábito, es obligatoria la inscripción de una advertencia en este sentido en las etiquetas de todos los medicamentos que contengan barbitúricos. En España, aunque no se precisa para su despacho la receta oficial de tóxicos, no pueden ponerse en manos del público sin prescripción facultativa acreditada por una receta de uso corriente.
