Definición de síndrome mielodisplásico

1. Los síndromes mielodisplásicos (SMD, antes conocidos como "preleucemia") son un conjunto diverso de condiciones hematológicas que se distinguen por la disminución de la producción de algunos o todos los tres tipos de células sanguíneas: eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Aunque no se trata de una verdadera neoplasia maligna, el SMD se clasifica sin embargo dentro de las neoplasias hematológicas debido al riesgo de transformación en leucemia mieloide aguda.
   
   Muchos trastornos pueden causar una baja producción de un solo tipo de células sanguíneas. La anemia aplásica, por ejemplo, interrumpe la producción de glóbulos rojos, y la mayoría de las demás enfermedades hematológicas son selectivas. El SMD es un error que afecta a todas las células madre hemapoéticas. El SMD es una enfermedad clónica, que surge de un error en el ADN de una sola célula, un error que luego se propaga. El error, en las primeras etapas de la enfermedad, acelera la apoptosis de las células sanguíneas. Si se convierte en leucemia, se produce una mutación adicional.
   
   
   
   Megacariocito displásico en la médula ósea de un paciente con trastorno mielodisplásico. CC
   
   
   

   Signos y síntomas

   
   
   Las anormalidades incluyen:
   
   - neutropenia, anemia y trombocitopenia (bajos recuentos de glóbulos blancos y rojos y plaquetas, respectivamente)
   - gránulos anormales en las células, forma y tamaño nuclear anormal
   - Anomalías cromosómicas, incluyendo translocaciones cromosómicas y número de cromosomas anormales.
   
   Síntomas de las afecciones mielodisplásicas:
   
   - Cansancio crónico anémico, falta de aliento, sensación de frío, a veces dolor en el pecho.
   - Neutropenia (bajo recuento de neutrófilos): mayor susceptibilidad a las infecciones
   - Trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas): mayor susceptibilidad a la hemorragia
   
   Aunque existe cierto riesgo de desarrollar leucemia mielógena aguda, alrededor del 50% de las muertes se producen como consecuencia de una hemorragia o una infección. La leucemia que se produce como resultado de la mielodisplasia es notoriamente resistente al tratamiento.
   
   

   Fisiopatología

   
   
   Se cree que el SMD surge de mutaciones en las células madre hematopoyéticas, pero los defectos específicos responsables de estas enfermedades siguen siendo poco conocidos. La diferenciación de las células precursoras de la sangre se ve afectada, y hay un aumento significativo de los niveles de apoptosis de muerte celular en las células de la médula ósea. La expansión clonal de las células anormales da lugar a la producción de células que han perdido la capacidad de diferenciarse. Si el porcentaje total de blastos de médula ósea se eleva por encima de un determinado límite (20% para la OMS y 30% para la FAB), se dice que se ha producido una transformación en leucemia (específicamente leucemia mielógena aguda o LMA). La progresión de los SMD a leucemia mieloide aguda es un buen ejemplo de la teoría de los múltiples pasos de la carcinogénesis, en la que una serie de mutaciones se producen en una célula inicialmente normal y la transforman en una célula cancerosa.
   
   Si bien el reconocimiento de la transformación leucémica fue históricamente importante (véase Historia), una proporción significativa de la morbilidad y la mortalidad atribuibles a los SMD no se debe a la transformación en LMA sino a las citopenias observadas en todos los pacientes con SMD. Mientras que la anemia es la citopenia más común en los pacientes con MDS, dada la disponibilidad de transfusión de sangre los pacientes con MDS raramente sufren lesiones por anemia severa. Sin embargo, si un paciente con MDS es lo suficientemente afortunado para sufrir nada más que anemia durante varios años, entonces se arriesga a una sobrecarga de hierro. Las dos complicaciones más serias en los pacientes con MDS que resultan de sus citopenias son sangrado (debido a la falta de plaquetas) o infección (debido a la falta de glóbulos blancos).
   
   

   Tipos y clasificación

   
   
   

   Clasificación franco-americano-británica (FAB)

   
   
   En 1974 y 1975 un grupo de patólogos de Francia, los Estados Unidos y Gran Bretaña se reunió, deliberó y derivó la primera clasificación ampliamente utilizada de estas enfermedades. Esta clasificación franco-americano-británica (FAB) fue publicada en 1976 y revisada en 1982. Los casos se clasificaron en 5 categorías:
   
   - Anemia refractaria (AR) - caracterizada por menos del 5% de células sanguíneas primitivas (mieloblastos) en la médula ósea y anomalías patológicas que se observan principalmente en los precursores de los glóbulos rojos;
   
   - Anemia refractaria con sideroblastos anillados (RARS) - también caracterizada por menos del 5% de mieloblastos en la médula ósea, pero que se distingue por la presencia de 15% o más de precursores de glóbulos rojos en la médula que son células anormales rellenas de hierro llamadas "sideroblastos anillados";
   
   - Anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB) - caracterizada por un 5-19% de mieloblastos en la médula;
   
   - Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (RAEB-T) - caracterizada por 20-29% de mieloblastos en la médula (30% de blastos se define como leucemia mieloide aguda);
   
   - Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) - no debe confundirse con la leucemia mielógena crónica o LMC - caracterizada por menos del 20% de mieloblastos en la médula ósea y más de 1000 * 109/uL monocitos (un tipo de glóbulo blanco) que circulan en la sangre periférica.
   
   
   El mejor pronóstico se observa con la anemia refractaria con sideroblastos anillados y la anemia refractaria, en la que algunos pacientes no sometidos a trasplante viven más de una década (el promedio es del orden de 3 a 5 años, aunque es posible la remisión a largo plazo si el trasplante de médula ósea tiene éxito); el peor pronóstico es con la RAEB-T, en la que la esperanza de vida media es inferior a 1 año. Aproximadamente 1/4 de los pacientes desarrollan leucemia manifiesta. Los demás mueren por complicaciones de un bajo recuento sanguíneo o de una enfermedad no relacionada. El Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico es otra herramienta para determinar el pronóstico del SMD, publicado en Blood en 1997. Este sistema tiene en cuenta el porcentaje de blastos en la médula, la citogenética y el número de citopenias.
   
   La clasificación FAB fue utilizada por patólogos y clínicos durante casi 20 años.
   
   
   

   Clasificación de la OMS

   
   
   A fines del decenio de 1990 un grupo de patólogos y clínicos que trabajaban en el marco de la Organización Mundial de la Salud (OMS) modificó esta clasificación, introduciendo varias categorías nuevas de enfermedades y eliminando otras. Los trabajadores procedían de la Asociación Europea de Hematopatólogos y de la Sociedad de Hematopatología para clasificar las neoplasias hematológicas malignas, incluidas las linfoides, las mieloides, las histiocíticas y las de mastocitos.
   
   Una nueva categoría era la citopenia refractaria con displasia de multilinaje (RCMD), que incluye a los pacientes con cambios patológicos no restringidos a los glóbulos rojos (es decir, displasia prominente de precursores de glóbulos blancos y precursores de plaquetas (megacariocitos). Véase más abajo las definiciones morfológicas de displasia.
   
   La lista de síndromes displásicos en el nuevo sistema de la OMS incluye:
   
   - Anemia refractaria (AR)
   - Anemia refractaria con sideroblastos anillados (RARS)
   - Citopenia refractaria con displasia multilínea (RCMD)
   - Citopenia refractaria con displasia multilínea y sideroblastos anillados (RCMD-RS)
   - Anemia refractaria con exceso de blastos I y II
   - Síndrome de 5q-
   - Mielodisplasia inclasificable (se observa en los casos de displasia de megacariocitos con fibrosis y otros)
   
   La RAEB se dividió en *RAEB-I (5-10% de explosiones) y RAEB-II (11-19%), que tiene un pronóstico más pobre que la RAEB-I. En el RAEB-II pueden verse barras Auer, que pueden ser difíciles de distinguir de la leucemia mieloide aguda.
   
   Se eliminó la categoría de RAEB-T; ahora se considera que esos pacientes tienen leucemia aguda. Se añadió a la clasificación el síndrome 5q-, que suele observarse en mujeres mayores con recuentos de plaquetas normales o altos y eliminaciones aisladas del brazo largo del cromosoma 5 en las células de la médula ósea.
   
   La LMMC fue eliminada de los síndromes mielodisplásicos y se colocó en una nueva categoría de síndromes de superposición mielodisplásicos-mieloproliferativos. No todos los médicos están de acuerdo con esta reclasificación. Esto se debe a que no se comprende bien la patología subyacente de las enfermedades. Es difícil clasificar las cosas que no se entienden bien.
   
   

   Diagnóstico

   
   
   Investigación:
   
   - Recuento sanguíneo completo y examen de la película de sangre
   - Examen de la médula ósea por un hematopatólogo experimentado
   - Citogenética o estudios cromosómicos. Se realiza en el aspirador de médula ósea.
   
   La edad promedio de diagnóstico para el MDS es de aproximadamente 65 años, pero se han reportado casos pediátricos. Algunos pacientes tienen antecedentes de exposición a quimioterapia (especialmente a agentes alquilantes como melfalán, mostaza, ciclofosfamida, busulfán y clorambucil) o a radiación (terapéutica o accidental), o a ambas (por ejemplo, en el momento de un trasplante de células madre para otra enfermedad). Los trabajadores de algunas industrias que están muy expuestos a los hidrocarburos, como la del petróleo, tienen un riesgo ligeramente mayor de contraer la enfermedad que la población en general. Los hombres se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres. La exposición al xileno y al benceno se ha asociado con la mielodisplasia.
   
   En el SMD real, la displasia afectará a los tres linajes que se ven en la médula ósea. La mejor manera de diagnosticar la displasia es mediante la morfología y las tinciones especiales (PAS) utilizadas en el aspirado de médula ósea y el frotis de sangre periférica. La displasia en la serie mieloide se define por:
   
   - Serie granulocítica - Neutrófilos hipersegmentados (también se ve en la deficiencia de Vit B12/Folato)
   - Neutrófilos hiposegmentados (Pseudo-Pelger Huet)
   - Neutrófilos hipogranulares o pseudo Chediak Higashi grandes gránulos
   - Gránulos dimórficos (gránulos basófilos y eosinófilos) dentro de los eosinófilos
   
   - Serie de eritroides - Percursores eritroides binucleados y karyorrhexis
   - El brote nuclear del eritrocito
   - Cuerdas nucleares de eritroides o puentes internucleares (también se observan en las anemias diseritropoyéticas congénitas)
   - PAS (globular en vacuolas o tinción citoplasmática difusa) dentro de los precursores eritroides en el aspirado de médula ósea (no tiene relación con la biopsia de médula ósea fija en parafina). Nota: Se puede ver la positividad vacuolar del SAF en los blastos L1 y L2 (clasificación AFB; la nomenclatura L1 y L2 no se utiliza en la clasificación de la OMS)
   - Sideroblastos anillados vistos en la mancha azul de hierro de Prusia (10 o más gránulos de hierro rodeando 1/3 o más del núcleo y >15% de sideroblastos anillados cuando se cuentan entre los precursores de glóbulos rojos)
   
   - Serie de megacariocitos (puede ser la más subjetiva) - Características nucleares hiposegmentadas en la plaqueta que produce megacariocitos (falta de lobulación)
   - Megacariocitos hipersegmentados (de apariencia osteoclástica)
   - El balooning de las plaquetas (visto con el microscopio de contraste de interferencia)
   
   Otras tinciones pueden ayudar en casos especiales (PAS y ASD de naftalina, positividad de la cloroacetato esterasa) en los eosinófilos es un marcador de anormalidad visto en la leucemia eosinofílica crónica y es un signo de aberración.
   
   En la biopsia de médula ósea, la displasia de alto grado (RAEB-I y RAEB-II) puede mostrar una localización atípica de precursores inmaduros (ALIP) que son islas de células inmaduras que se agrupan. Esta morfología puede ser difícil de reconocer a partir de la leucemia tratada y de la recuperación de elementos inmaduros de médula normal. También se puede observar una alteración topográfica de las células eritroides nucleadas en la mielodisplasia temprana (RA y RARS), en la que se ven normoblastos junto a trabéculas óseas en lugar de formar islas eritroides normales colocadas intersticialmente.
   
   La mielodisplasia es un diagnóstico de exclusión y debe hacerse después de determinar adecuadamente las reservas de hierro, las deficiencias de vitaminas y las deficiencias de nutrientes. También se han reconocido enfermedades congénitas como la anemia diseritropoyética congénita (CDA I a IV), el síndrome de Pearson (anemia sideroblástica), el síndrome de Jacobson, la deficiencia de la enzima ALA (ácido aminolevulínico), y otras deficiencias enzimáticas más esotéricas se sabe que dan un cuadro pseudomielodisplásico en una de las líneas celulares, sin embargo, las tres líneas celulares nunca son morfológicamente displásicas en estas entidades con la excepción del cloranfenicol, la toxicidad del arsénico y otros venenos.
   
   Todas estas condiciones se caracterizan por anomalías en la producción de uno o más de los componentes celulares de la sangre (glóbulos rojos, glóbulos blancos distintos de los linfocitos y plaquetas o sus células progenitoras, megacariocitos).
   
   

   Epidemiología

   
   
   No se conoce el número exacto de personas con MDS porque puede no ser diagnosticado y no hay un seguimiento obligatorio del síndrome. Algunas estimaciones son del orden de 10.000 a 20.000 nuevos casos cada año sólo en los Estados Unidos. La incidencia probablemente está aumentando a medida que la edad de la población aumenta
   
   

   Terapia

   
   
   Los objetivos de la terapia son controlar los síntomas, mejorar la calidad de vida, mejorar la supervivencia general y disminuir la progresión a la leucemia mielógena aguda.
   
   El sistema de puntuación del IPSS puede ayudar a clasificar a los pacientes para un tratamiento más agresivo (es decir, el trasplante de médula ósea), así como ayudar a determinar el mejor momento para esta terapia. Los cuidados de apoyo con productos sanguíneos y factores de crecimiento hematopoyético (por ejemplo, la eritropoyetina) son el pilar de la terapia. Se ha demostrado que la quimioterapia con 5-azacytidina disminuye los requerimientos de transfusión de sangre y la progresión a la LMA. La lenalidomida es la más reciente adición a las opciones de tratamiento y fue aprobada por la FDA en diciembre de 2005. Tiene la mejor actividad en pacientes con la anomalía citogenética del 5q-, con o sin anomalías adicionales.
   
   El trasplante de médula ósea, en particular en los pacientes más jóvenes (es decir, menores de 40 años), que son los más afectados, ofrece la posibilidad de una terapia curativa. Se ha encontrado que el éxito del trasplante de médula ósea se correlaciona con la severidad de los SMD según lo determinado por el puntaje del IPSS.
   
   

   Historia

   
   
   Desde principios del siglo XX se empezó a reconocer que algunas personas con leucemia mielógena aguda tenían un período precedente de anemia y producción anormal de células sanguíneas. Estas condiciones fueron agrupadas con otras enfermedades bajo el término "anemia refractaria". La primera descripción de la "preleucemia" como una entidad específica fue publicada en 1953 por Block y otros. La identificación, caracterización y clasificación temprana de este trastorno fue problemática, y el síndrome recibió muchos nombres hasta que en 1976 se publicó la clasificación FAB y se popularizó el término MDS.

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Medicina

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