Escribió en esta ciudad un comentario sobre la obra De clementia, de Séneca, en defensa de la «nueva religión» con la que levantó tal oposición que hubo de huir a Basilea, donde escribió en latín Instituciones de la Religión Cristiana (1536), su obra más famosa. Este libro, escrito a los 26 años, había de servir de pauta al movimiento protestante durante los siguientes 200 años. En él se trata del problema de la predestinación, del papado, de los escogidos y de las normas principales de la vida cristiana. Como escritor teólogo se distingue por la claridad, el método, la precisión y la agudeza lógica.
En Ginebra fue bien recibido por Guillame Farel (1536), reformador protestante. Pronto recibió un cargo eclesiástico y la cátedra de profesor de teología en la Academia. Valido de su posición, contribuyó no poco a que las autoridades públicas de Ginebra abjuraran del catolicismo. Por entonces su influencia en los círculos protestantes era decisiva. Pero los ginebrinos se opusieron a algunas de sus severas regulaciones y en 1538, tanto él como Farel fueron expulsados de la ciudad. Entonces se refugió en Estrasburgo, donde ejerció como pastor de una iglesia y profesor de teología.
Pronto advirtieron los ginebrinos que no podían valerse sin la autoridad que Calvino había impuesto, por lo que, en 1541, regresó a petición pública y creó el organismo de disciplina eclesiástica llamado Consistorio. En la controversia y correspondencia subsiguientes entabló amistad con John Knox y Philippe Melanchthon. Su fama de teólogo aumentó de tal suerte que en 1552 el Concilio de Ginebra declaraba que su libro Instituciones contenía una «doctrina santa» contra la cual nada podía argüirse.
En su carrera figura como un baldón la muerte en la hoguera de Miguel Servet (1553) a instigación suya, según se cree. Se sabe que el inquieto español, a quien se considera precursor del unitarianismo, había criticado las Instituciones. Eran tales la intolerancia y crueldad reinantes a la sazón que el Gobierno calvinista ordenó en cierta ocasión la decapitación de un niño por haber golpeado a su madre. Los seguidores de Cal-vino mencionan en el haber de sus virtudes humanas el hecho de haber ayudado a muchos protestantes franceses perseguidos y haber sobrellevado valerosamente una vida minada por la enfermedad, las penalidades y la pobreza. De espíritu severo, su gobierno fue rígido y a veces arbitrario, pero siempre encaminado a la defensa del Protestantismo. Véase Calvinismo; Presbiteranismo, reforma.
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