Eterno rival de Carlos fue Francisco I de Francia, otro aspirante a la corona imperial. El francés, desdeñado como pretendiente al Imperio, rodeado por las tierras de su rival y celoso de su poderío, reivindicó supuestos derechos dinásticos sobre Sicilia, Nápoles, Milán y Borgoña e invadió el Milanesado (1521-26). Derrotado y hecho prisionero en Pavía, prometió cuanto Carlos I quiso, pero pronto olvidó sus promesas. En una segunda guerra (1526-29), las tropas españolas se enfrentaron incluso al papa Clemente VII, aliado de Francisco I, y tomaron Roma. La Paz de Cambrai puso fin a la contienda, que se reanudó en 1535 para prolongarse hasta el periodo de paz marcado por la tregua de Niza (1538) antes de que volvieran a iniciarse las hostilidades (1542-44). Aunque Francisco I salió malparado de todas estas aventuras bélicas, jamás escarmentó; por otra parte el Emperador poco provecho sacó de sus victorias, si no fue el asegurar su hegemonía en Italia. Estas luchas tienen especial significado para los historiadores modernos, que quieren ver en ellas el fundamento de la moderna política de equilibrio de poderes.
Carlos I se batía mientras tanto contra otro enemigo no menos temible: el turco. Solimán el Magnífico (1520-66) asoló Hungría, amenazó las fronteras orientales de Alemania y llegó a sitiar Viena, pero hubo de retirarse, aunque conservó el territorio húngaro. Además estaba apoyado por los moros del N de Africa, que le suministraron una flota con la cual amenazaba las islas mediterráneas, las costas italianas y la propia España. El Emperador, falto de una armada adecuada, logró contener al turco en tierra, pero, aunque llegó a tomar Túnez (1535) no pudo destruir las bases corsarias y los bajeles del Islam continuarían campando por sus respetos hasta la batalla de Lepanto.
Este guerrear ininterrumpido contra franceses y turcos impidió a Carlos desarrollar en Alemania una política vigorosa, especialmente en la cuestión del protestantismo. Españolizado hasta la medula y por tanto ferviente católico, quizá hubiera intervenido decisivamente contra el luteranismo de no haber estado tan preocupado en someter a Francisco I y a Solimán. Deseoso de evitar disturbios entre sus vasallos alemanes, adoptó en principio una política conciliadora. Aunque en la Dieta de Worms proscribió a Martín Lutero (1521), su falta de poder real en Alemania restó importancia a esta declaración. Parece ser que confiaba en que los teólogos católicos y luteranos llegarían a un acuerdo conciliatorio o que un Concilio General de la Iglesia zanjaría definitivamente la cuestión. Sólo cuando se hizo patente que el Concilio de Trento (1545) no lograría arreglar el cisma religioso se decidió a reducir a los luteranos por la fuerza de las armas. En 1547 los veteranos españoles de Carlos derrotaron fácilmente a los príncipes luteranos de la Liga de Esmalcalda en Mühlberg, Sajonia, pero, como en el caso de Pavía, de poco sirvió tal victoria. En 1552 Francia incitó a Mauricio de Sajonia, antiguo aliado de Carlos, a rebelarse contra el Emperador, quien hubo de retirarse a Italia. En 1555 la dieta imperial, reunida en Augsburgo bajo la presidencia de su hermano Fernando, proclamó la Paz Religiosa de Augsburgo, que autorizaba a cada gobernante alemán a pronunciarse por el catolicismo o el luteranismo; el pueblo debía someterse a la decisión de sus príncipes. Carlos no logró, pues, mantener la unidad religiosa, pero al menos pudo preservar la imperial.
Agotado por su intensa vida, Carlos se vio obligado a retirarse de la vida política y, muy a pesar suyo, a dividir sus estados. En 1555 cedió a su hijo Felipe Flandes y Brabante y, al año siguiente, España y las Indias. Las tierras de los Habsburgo y la candidatura al trono imperial pasaron a su hermano Fernando I. Carlos, deseoso de dar descanso a su cuerpo y paz a su alma, se acogió al monasterio de Yuste, donde vivió retirado durante dos años hasta su muerte.
Como todos los grandes hombres, Carlos I ha sido tan atacado como defendido. En lo personal fue amante de la buena mesa, de las letras y de la pintura; en medio de su incesante batallar supo hallar tiempo para proteger las bellas artes. Casó con Isabel de Portugal, de quien tuvo a Felipe II; de sus relaciones con Bárbara de Blomberg nació Don Juan de Austria. En lo público, todos los historiadores coinciden ya en reconocerle un genio político y militar excepcional. Valeroso y decidido, capaz y enérgico, fue el hombre ideal para el puesto que ocupó. No logró evitar la desmembración del imperio, pero nadie hubiera podido hacer más de lo que él hizo por evitarla: obligado a enfrentarse simultáneamente con franceses, turcos y luteranos, no sólo no se dejó avasallar por la magnitud de sus empresas, sino que preparó a su hijo un nuevo imperio, «donde no se ponía el sol», más joven, más grande, más rico que el suyo propio. De estirpe alemana, origen flamenco y formación española, fue el gobernante más europeo de su tiempo y, criticado o admirado, una figura de dimensiones excepcionales.
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