Definición de diabesidad

1. El término "diabesidad" fue acuñado por Ethan Sims en 1973, para describir la estrecha relación entre la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y la obesidad. Sus hallazgos sugirieron que al sobrealimentar a hombres jóvenes sin antecedentes familiares de diabetes, se indujeron los primeros signos de diabetes. Este consumo excesivo provocó un aumento de la producción de insulina, glucosa en plasma, triglicéridos y, con el tiempo, una disminución de la tolerancia a la glucosa; todos estos signos predisponen a la T2DM y a la obesidad.
   
   La T2DM es un trastorno en el que las células no pueden absorber la glucosa de la sangre. La glucosa es el combustible para la respiración que produce energía para que nuestras células funcionen correctamente. La diabetes mellitus es la principal causa de insuficiencia renal (nefropatía diabética), ceguera (retinopatía diabética) y amputación en adultos (neuropatía diabética). Las personas que padecen esta enfermedad carecen de la capacidad de utilizar la hormona insulina. La insulina es producida por el páncreas después de una comida en respuesta al aumento de las concentraciones de glucosa en la sangre. La señal de la insulina se adhiere a receptores específicos en la superficie de las células objetivo, haciendo que éstas enciendan su maquinaria de transporte de glucosa. Las personas con T2DM tienen niveles normales o incluso elevados de insulina en la sangre y receptores de insulina normales, pero la unión de la insulina a sus receptores no enciende la maquinaria de transporte de la glucosa.
   
   Las proteínas llamadas proteínas IRS (sustrato del receptor de insulina) se unen al receptor de insulina dentro de la célula. El receptor responde añadiendo un grupo de fosfato a las moléculas IRS. Esto hace que las moléculas IRS entren en acción y activen una variedad de procesos, incluyendo una enzima que enciende la maquinaria transportadora de glucosa. Cuando los genes del IRS se inactivan deliberadamente en ratones transgénicos "knockout", se produce la T2DM. Sin embargo, no hay mutaciones del gen IRS en la T2DM heredada; los genes IRS son normales. Esto sugiere que en la T2DM algo está impidiendo la acción de las proteínas IRS. Se estima que el 80% de los que desarrollan la T2DM son obesos.
   
   

   Acumulación de grasa visceral y diabetes tipo 2

   
   
   El exceso de tejido adiposo visceral aumenta el riesgo de T2DM. El exceso de grasa dentro del abdomen, conocido como adiposidad visceral, crea un serio riesgo para la salud de complicaciones metabólicas independientes de la acumulación de tejido adiposo en otras regiones: la adiposidad visceral está relacionada con un aumento de la resistencia a la insulina, mientras que la grasa subcutánea abdominal no lo está. (La resistencia a la insulina describe el deterioro de la capacidad de la insulina para suprimir la producción de glucosa hepática y promover la eliminación de la glucosa en la periferia). A medida que la T2DM empeora, los pacientes tienen niveles más altos de azúcar en la sangre (hiperglucemia) porque las células beta del páncreas son incapaces de producir suficiente insulina. En la resistencia a la insulina, las cantidades normales de insulina son incapaces de producir una respuesta normal de las células adiposas, musculares y hepáticas. Cnop y otros demostraron que la grasa visceral es el mejor predictor de la sensibilidad a la insulina, mientras que la grasa subcutánea establece los niveles de leptina
   
   En 1994 se encontró una nueva hormona, llamada leptina, que proporciona una retroalimentación al cerebro del nivel de grasa en el cuerpo. La leptina suprime el apetito, pero la mayoría de las personas obesas tienen niveles muy altos de leptina, ya que ésta es secretada por las células adiposas. Por lo tanto, la obesidad no suele ser causada por una deficiencia de leptina, sino que parece haber un defecto en la señalización de la leptina. Los adipocitos también producen una serie de otros péptidos como la adiponectina, la resistencia y el TNF alfa. Actúan sobre los tejidos periféricos y, por lo tanto, afectan a la sensibilidad a la insulina y a los procesos que intervienen en el metabolismo de los sustratos.
   
   El perfil de lipoproteínas relacionado con la obesidad y la resistencia a la insulina se debe principalmente a la grasa intraabdominal [4]. Existen mejores medidas de la obesidad (en particular de la obesidad visceral) que pueden predecir la diabetes. Entre ellas se encuentran la circunferencia de la cintura, la relación cintura-cadera y la resistencia a la insulina.
   
   Las células grasas muestran una elevada hidrólisis de los triglicéridos almacenados y un aumento de los ácidos grasos libres en la sangre. La resistencia a la insulina reduce el efecto antilipolítico de la insulina, lo que conduce a una reducción de la absorción de glucosa y a un aumento de la liberación de ácidos grasos libres y glicerol. El exceso de ácidos grasos libres son llevados por la vena porta al hígado. El hígado es entonces abrumado por los ácidos grasos libres y comienza los típicos procesos metabólicos IR. El hígado responde aumentando la gliconeogénesis (producción de glucógeno), aumentando la producción de triglicéridos, apolipoproteína B y lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). Esto a su vez aumenta la producción de lipoproteínas de baja densidad y la reducción de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Este perfil de lípidos se conoce como dislipidemia aterogénica, ya que eventualmente conduce a la aterosclerosis. Los lípidos intramiocelulares (IMCL) están más estrechamente asociados a la resistencia a la insulina que al índice de masa corporal, a la relación cintura-cadera o a la grasa corporal total. Los altos niveles de ácidos grasos libres y de VLDL son una causa clave de la acumulación de grasa en las células musculares y se han observado aumentos de IMCL en pacientes con resistencia a la insulina. La eliminación quirúrgica de la grasa visceral tuvo un efecto positivo en la sensibilidad a la insulina hepática y periférica, y en los niveles de leptina y TNF?. [6]
   
   La exposición a largo plazo de las células beta pancreáticas al aumento de los niveles de ácidos grasos causa efectos perjudiciales como el aumento de la secreción de insulina a bajas concentraciones de glucosa, la disminución de la producción de proinsulina, el agotamiento de las reservas de insulina y la reducción de la respuesta a las concentraciones de estímulo de la glucosa. Solomon y Mayer fueron los primeros en asociar los glucocorticoides como un factor necesario en la obesidad genética, observando que la obesidad se evitaba después de una adrenalectomía bilateral y se restauraba completamente mediante la sustitución del cortisol.
   
   
   

   11?-Hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1

   
   
   11?-Hydroxysteroid deshidrogenase type 1 (11?-HSD-1) es una enzima que cataliza la conversión de la cortisona inactiva en cortisol activo, un potente glucocorticoide. Se encuentra en todo el cuerpo y es una enzima altamente regulada que aumenta la accesibilidad del ligando para los receptores de glucocorticoides.
   
   La exposición excesiva a los glucocorticoides causa obesidad central, hipertensión y dislipidemia y resistencia a la insulina, como se observa en el síndrome de Cushing. Los ratones transgénicos que sobreexpresan 11?-HSD-1 en el tejido adiposo blanco también tienen estas características, mientras que los ratones con deficiencia de 11?-HSD-1 están protegidos de estas anormalidades metabólicas. En la obesidad idiopática humana, los niveles de cortisol circulante no se elevan, pero el ARNm del 11HSD1 y la actividad se incrementa en el tejido adiposo subcutáneo. El impacto del aumento de la adiposidad 11?-HSD-1 en las vías que conducen a las complicaciones metabólicas sigue sin estar claro en los seres humanos. Se ha logrado la inhibición farmacológica del 11HSD1 en el hígado con la carbenoxolona, que aumenta la sensibilidad a la insulina hepática].
   
   La obesidad visceral puede ser secundaria a una mayor activación local de cortisol a través de un aumento de los niveles y la actividad de 11?-HSD-1 en el tejido adiposo, lo que da lugar a niveles anormalmente altos de cortisol en el tejido adiposo. La obesidad se distingue del síndrome de Cushing en que la fuente de los glucocorticoides elevados es el tejido adiposo y no la corteza suprarrenal.
   
   Un resumen de cómo pensamos que la obesidad visceral causa resistencia a la insulina y T2DM se muestra en la Figura 1.
   
   

   Causas de la diabetes tipo 2 en pacientes obesos

   
   
   

   Estrés del retículo endoplásmico

   
   
   El estrés del retículo endoplásmico (estrés ER) es un vínculo a nivel molecular que conecta la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Los ratones que carecían de la proteína de unión X-box-1 (XBP-1), un factor de transcripción utilizado para modular la respuesta del cuerpo al estrés del RE, así como los ratones que habían inducido el estrés del RE por medios farmacológicos, mostraron el desarrollo de la resistencia a la insulina. El estrés de los RE o la regulación a la baja del XBP-1 causa la supresión de la señalización de los receptores de insulina en las células del cuerpo a través de la activación de las cinasas Jun (JNKs). En los ratones, esta supresión del receptor de insulina conduce a un aumento de la resistencia a la insulina y al desarrollo de la diabetes de tipo 2. Se cree que el aumento de la actividad de las JNK provoca la fosforilación de los sustratos de los receptores de insulina (IRS) en tejidos importantes como el hígado, los músculos y la grasa. Además de la resistencia a la insulina, la actividad de los JNK puede resultar en la inhibición de la producción de insulina en las células pancreáticas ?. En los ratones que carecen de JNK como el JNK1, la prevalencia de la obesidad inducida por la obesidad se reduce y, en general, también tienen una adiposidad reducida.
   
   En resumen, existe un proceso clave que controla la detección del estrés de la RE inducida por la obesidad, causando una inhibición de la acción de la insulina que lleva a la resistencia a la insulina y a la T2DM. Se cree que el estrés de Urgencias es un precursor de la inflamación celular como resultado de la obesidad. Esto lleva a una completa descomposición de la homeostasis de la glucosa.
   
   
   

   Disfunción del páncreas ?-células

   
   
   Si las células pancreáticas ? secretan una cantidad insuficiente de insulina, no se puede producir una absorción adecuada de glucosa. En los ratones alimentados con una dieta alta en grasas, la posterior T2DM se debe, al menos en parte, a la reducción de la secreción de insulina. El análisis de la secreción de insulina de los islotes pancreáticos aislados de estos ratones encontró una disfunción en la producción y/o secreción de insulina. También se descubrió en estos ratones un aumento de células positivas de glucagón dentro de los islotes. Cambios similares están presentes en los casos humanos de T2DM.
   
   También es posible que haya un aumento de la apoptosis de células pancreáticas ?, inducida por el aumento de la obesidad, reduciendo el nivel de secreción de insulina. Esta reducción de la secreción de insulina no puede entonces hacer frente a la resistencia a la insulina causada por la obesidad. La disfunción y la muerte de las células pancreáticas ? pueden ser el resultado de la inflamación de las células debido a la hiperglucemia, la dislipidemia y el aumento de los niveles de adipocinas.
   
   
   

   Resistencia

   
   
   El descubrimiento de la resistencia se produjo a través del desarrollo de una nueva clase de drogas antidiabéticas llamadas tiazolidinedionas (TZDs). Estos actúan aumentando la sensibilidad de un tejido objetivo a la insulina. Son ligandos para un receptor nuclear llamado receptor activado por el proliferador de peroxisomas-? (PPAR?) que es abundante en los adipocitos. Las pruebas mostraron una alta correlación entre la unión de TZD/PPAR? y la disminución de la glucosa in vivo. Sin embargo, se desconocen los genes diana de la unión TZD-PPAR?. Para tratar de descubrir si la IR podría estar controlada por una sustancia originaria de los adipocitos y controlada por la TZD, se llevó a cabo un examen genético de los genes inducidos por la formación de adipocitos, pero que se regulan a la baja cuando se tratan con TZD. Esto produjo pruebas de una proteína regulada por la TZD, llamada resistina. La expresión de la resistencia aumenta cuando los adipocitos se diferencian, y disminuye con la administración de fármacos TZD como la rosiglitazona, la pioglitazona y el troglitazon. En los ratones, la resistencia se expresa casi exclusivamente en el tejido adiposo blanco, y la mayor expresión se da en la grasa gonadal femenina. También se encontró una secuencia de aminoácidos expresada en los seres humanos con una gran similitud con la resistencia. En los ratones, los niveles séricos de resistina disminuyen con el ayuno y se restablecen con la realimentación. En los ratones alimentados con una dieta de 45% de contenido de grasa durante 8 semanas, los niveles de resistencia en el suero son muy elevados, y aumentan inicialmente en las cuatro semanas siguientes a la adopción de la dieta, el mismo punto en que los ratones se vuelven obesos y resistentes a la insulina. También se pueden detectar niveles de resistencia más altos de lo normal en ratones con deficiencia de leptina (ob/ob) y en ratones con deficiencia de receptores de leptina (db/db), ambos con predisposición genética a la obesidad y a la DMT2.
   
   La administración intraperitoneal de resistencia a los ratones da lugar a una menor sensibilidad a la insulina, mientras que los niveles de insulina se mantienen normales. Tanto los estudios in vitro como los in vivo muestran que la neutralización de la resistencia provoca un aumento de la acción de la insulina y de la absorción de glucosa. En los ratones obesos y diabéticos, la neutralización de la resistencia causa una reducción de los niveles de hiperglucemia al aumentar la sensibilidad a la insulina.
   
   Se cree que la resistencia modula por lo menos un paso en la vía de señalización de la insulina. En la actualidad no está claro si los niveles de resistencia tienen un efecto importante en la actividad de la insulina en los seres humanos. Se cree que en los seres humanos la resistencia es secretada por macrófagos y no por adipocitos. A pesar de esto, todavía hay una fuerte correlación en los humanos entre los altos niveles de resistencia, la obesidad y el T2DM.
   
   

   La inmunología de la obesidad

   
   
   El T2DM ha sido considerado durante mucho tiempo como una enfermedad principalmente metabólica, pero estudios recientes lo han cuestionado, e implican un sistema candidato poco probable en la promoción de la aparición de la enfermedad: el sistema inmunológico. Se ha informado de que una leve inflamación del tejido graso en pacientes obesos actúa a través de los procesos de las células inmunes para perjudicar la señalización de la insulina en los adipocitos.
   
   Los adipocitos tienen un doble papel como depósito de grasa y como órgano endocrino. La obesidad puede inducir un estado de inflamación crónica de bajo grado (Feuerer et al., 2009) y, a diferencia de otras formas de inflamación, la inflamación de la grasa parece escapar a la regulación inmunológica. Según su estado, el tejido adiposo activará varios fenotipos de células T (CD4 "no obesas" o CD8 "obesas"), que a su vez regulan (o no regulan) la infiltración de los macrófagos. Esta infiltración de los macrófagos y su producción de citoquinas proinflamatorias resulta en una inflamación crónica. Esto perjudica la señalización de la insulina en los adipocitos, lo que conduce a la lipólisis y a la liberación de ácidos grasos no esterificados (NEFAs) en la circulación. Estos ácidos grasos inducen la resistencia a la insulina en el hígado y en los músculos esqueléticos, y perjudican la función de las células B.
   
   Recientemente, varios grupos se han dirigido a las diferentes poblaciones de células T y han revertido y prevenido la aparición de la DMT2 inducida por la obesidad. Feuerer y otros (2009) aislaron un fenotipo específico de célula T, CD4, que se enriquece en el tejido adiposo de los ratones magros pero se reduce en el de los ratones obesos y resistentes a la insulina. Mediante experimentos de pérdida de función se demostró que las células CD4 son funcionalmente activas y su ausencia da lugar a la producción de citoquinas inflamatorias y a la reducción de la absorción de glucosa. Es importante señalar que sólo se demostró que las células T CD4 se comportan de esta manera en los depósitos de grasa visceral, que, a diferencia de los depósitos subcutáneos, se asocian con el desarrollo de la DMT2. Un estudio complementario, realizado por Winer y otros (2009), demostró que la transferencia de células T CD4 revierte el aumento de peso y la IR en los mutantes nulos. Sin embargo, como los ratones perdieron peso después de la transferencia de células T CD4, esto dificulta la interpretación concluyente de los datos. Estos datos llevaron a los autores a la conclusión de que las anomalías metabólicas asociadas a la obesidad están bajo el control fisiopatológico de las células T CD4, que controlan de manera inversa la infiltración de macrófagos problemáticos.
   
   Un estudio separado de Nishimura y otros (2009) reveló que un tipo diferente de células T, las CD8, aumentan en los ratones obesos y preceden a la inflamación crónica observada en el tejido adiposo. De manera similar, la transferencia adoptiva de las células T CD8 dio lugar a la inflamación adiposa. En conjunto, estas pruebas llevaron a los autores a proponer que el tejido adiposo obeso activa las células T CD8+, que impulsan el reclutamiento de macrófagos y su diferenciación en un fenotipo inflamatorio más que antiinflamatorio.
   
   Otro aspecto del sistema inmunológico que ha sido implicado en el inicio de la T2DM es la función de los mastocitos. Los mastocitos responden al desafío alérgico y parasitario liberando mediadores inflamatorios, jugando un papel protector integral. Un exceso de mastocitos puede conducir a la inestabilidad e inflamación de los mismos. Shi y otros observaron que el tejido adiposo blanco de los ratones obesos posee un número significativamente mayor de mastocitos que sus equivalentes magros. Esto les llevó a preguntarse si la manipulación del número de mastocitos, mediante la reducción genética y la igualación farmacológica, puede reducir la aparición de la obesidad y la DMT2. En la primera serie de experimentos, los ratones genéticamente deficientes en mastocitos y los ratones de control fueron alimentados con una dieta occidental durante tres meses. La pérdida de la función de los mastocitos parecía tener el efecto de reducir la leptina sérica, aumentar la tolerancia a la glucosa y aumentar la sensibilidad a la insulina. En la segunda línea de experimentación, se trató a los ratones con medicación estabilizadora de los mastocitos para preguntar si se podía inhibir la obesidad y la diabetes inducidas por la dieta. Después de dos meses de dieta occidental, los ratones fueron cambiados a una dieta saludable, suministrados con medicamentos estabilizadores de mastocitos, o una combinación de ambos. Si bien el ajuste de la dieta causó mejoras menores, la medicación estimuló una restitución significativa y la combinación de ambos permitió una recuperación casi completa en comparación con el grupo de control que continuó con una dieta occidental.
   
   Ambas drogas ya se utilizan para tratar otras afecciones médicas y, por lo tanto, son seguras y están disponibles; sin embargo, la pregunta que queda por responder es: ¿ofrecen Zaditor y cromolina una protección similar contra la diabetes en los seres humanos? Un estudio sobre la concentración de células T en el tejido graso abdominal humano realizado por Winer y otros (2009) ha revelado una abundancia de células T CD4 protectoras en individuos de peso normal en comparación con la de los pacientes obesos y diabéticos, así como un reflejo del número inverso de macrófagos.
   
   

   Tratamiento de la obesidad y la diabetes de tipo 2

   
   
   Los cambios en el estilo de vida constituyen la base del tratamiento en todos los pacientes obesos, pero cuando éstos no logran reducir el peso en los pacientes obesos, se utilizan medicamentos contra la obesidad. Hay pocos medicamentos bien tolerados que tengan eficacia a largo plazo para mantener la pérdida de peso. Entre los medicamentos disponibles actualmente se encuentran la sibutramina y el orlistat.
   
   La sibutramina reduce el peso corporal y el apetito y aumenta la saciedad. Los ensayos controlados aleatorios prospectivos han demostrado su eficacia, y un ensayo encontró que los pacientes que tomaban sibutramina perdieron 4,3 kg o 4,6% más de peso que los que tomaban el placebo. Los efectos adversos más comunes son la sequedad de boca, el estreñimiento y el insomnio. El orlistat actúa inhibiendo las lipasas pancreáticas y gastrointestinales, impidiendo la absorción de alrededor del 30% de la grasa dietética. Ensayos controlados aleatorios han demostrado que los pacientes que lo toman han perdido 2,7 kg o 2,9% más de peso que los controles. Como el orlistat reduce los niveles de LDL y colesterol independientemente de las reducciones de peso corporal, también retarda la progresión hacia un estado diabético y ayuda al control glucémico en los pacientes con diabetes. Los efectos secundarios incluyen urgencia fecal y calambres abdominales.
   
   Los pacientes con una tolerancia a la glucosa reducida, una glucosa en ayunas reducida y la obesidad corren un alto riesgo de desarrollar la DMT2, por lo que a menudo se requiere una terapia combinada para el control glucémico y el control del peso. Se utilizan varias estrategias, entre ellas la promoción de la pérdida de peso mediante modificaciones del estilo de vida y medicamentos contra la obesidad, la mejora del control glucémico mediante la reducción de la resistencia a la insulina y el tratamiento de los factores de riesgo comúnmente asociados, como la hipertensión y la dislipidemia, para mejorar el pronóstico cardiovascular
   
   Cuando se trata la T2DM, los objetivos principales son volver a la normalidad las alteraciones metabólicas, lograr un buen control glucémico y ayudar con el control del peso. El control de la dieta es particularmente importante, para reducir los riesgos cardiovasculares asociados con la obesidad central. Los pacientes con T2DM necesitan restringir la ingesta de carbohidratos y calorías totales y comer alimentos de bajo índice glucémico, para reducir el aumento post prandial de la glucosa en sangre. Cuando el tratamiento dietético no tiene éxito, se añade una intervención farmacológica, que incluye fármacos antidiabéticos para prevenir la hiperglucemia, inhibidores de la ECA para tratar la hipertensión y estatinas o fibratos para tratar la hiperlipidemia.
   
   La metformina se recomienda como tratamiento de primera línea en los pacientes con T2DM. Cuando esto falla, se añaden otros agentes para proporcionar una terapia de combinación. La mayoría de los pacientes con T2DM requieren una terapia de combinación, porque la monoterapia con metformina normalmente sólo mantiene un buen control metabólico a corto plazo. Los tratamientos que se pueden añadir incluyen sulfonilureas, acarbosa, péptidos análogos al glucagón-1 (GLP-1), tiazolidinedionas, glinidas o insulina.
   
   El ejercicio físico y la pérdida de peso se encuentran entre los métodos más eficaces para prevenir la aparición de la diabetes, y un gran estudio aleatorio concluyó que la intervención en el estilo de vida era más eficaz que la metformina. Sin embargo, se ha comprobado que la modificación del estilo de vida suele ser difícil de mantener por parte de los pacientes obesos.

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